Deficiencia de la hormona del crecimiento humano (HGH) en niños: estudios
Terapia con hormona de crecimiento humano en niños sin deficiencia de hormona de crecimiento
Con la hormona del crecimiento humano (hGH) derivada biosintéticamente disponible en grandes cantidades, se intentará promover el crecimiento en niños de baja estatura que no cumplen los criterios “clásicos” de deficiencia de la hormona del crecimiento (GHD). Según estos criterios, la GHD se excluye si los niveles de hGH ante estímulos farmacológicos exceden un nivel definido. Varios estudios han demostrado que una variedad de niños de baja estatura, que no tienen deficiencia de hormona del crecimiento según estos criterios, demostrarán una mayor tasa de crecimiento con el tratamiento con hGH. Una subpoblación de niños con características clínicas de GHD, edad ósea retrasada y niveles bajos de somatomedina, tienen niveles bajos de hormona del crecimiento secretada espontáneamente u hormona del crecimiento “bioinactiva”. Estos niños aumentan sus tasas de crecimiento con dosis de sustitución de hGH. En otros niños cuyo trastorno de crecimiento no es probable que sea causado por un trastorno en el eje hormona de crecimiento-somatomedina, ocasionalmente se observan incrementos en el crecimiento con dosis más altas de hGH. Futuros estudios a largo plazo (considerando cuidadosamente la ética de tales enfoques) tendrán que evaluar las relaciones entre la dosis de hGH y las respuestas metabólicas y de crecimiento y los efectos secundarios en niños con estatura baja para definir más específicamente otros grupos objetivo de niños de baja estatura que se beneficiarán de la terapia con hGH.
La cascada de la hormona del crecimiento: avances y resultados a largo plazo del tratamiento con hormona del crecimiento en la deficiencia de hormona del crecimiento
Se analiza la cascada de la hormona del crecimiento (GH) y los notables avances de las últimas cuatro décadas en nuestro conocimiento de sus componentes. Han pasado más de 40 años desde que se purificó la GH pituitaria humana (pit-hGH) y el primer paciente con deficiencia de GH, un hombre de 17 años, fue tratado con éxito con pit-hGH. Sin embargo, la escasez de pit-hGH limitó su uso y la dosis, la biopotencia de las preparaciones variaron, se utilizaron criterios estrictos de deficiencia de GH (GHD) para la selección de pacientes, incluidos los niveles máximos de GH inmunorreactiva en plasma después de estímulos provocativos de <3,5-5 ng/ ml, el tratamiento se interrumpió con frecuencia, la edad media para iniciar el tratamiento fue a menudo tardía en la infancia (12-13 años) y la deficiencia de crecimiento fue severa (altura -4 a -6 SDS), y finalmente la terapia con pit-hGH a menudo se suspendió cuando las niñas alcanzaron una altura de 5′ y los niños 5’5″. No obstante, los efectos de pit-hGH fueron dramáticos; la SDS de altura final aumentó en GHD aislada a aproximadamente -2 SDS en niños y -2,5 a -3,0 SDS en niñas, y en deficiencias múltiples de hormonas pituitarias a entre -1 y -2 SDS. Entre 1962 y 1985, cuando se produjo la crisis de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, el número de pacientes con deficiencia de GH tratados con pit-hGH aumentó de aproximadamente 150 a más de 3.000. La llegada de la GH biosintética (rhGH) y su disponibilidad para tratar un gran número de niños con deficiencia idiopática de GH (cuya tasa de prevalencia mínima en los EE. UU. y el Reino Unido es de entre 1 en 3.400 y 4.000) cambió drásticamente este panorama en 1985. Se estima que más de 60.000 pacientes han estado o están actualmente en tratamiento. Con el tratamiento con rhGH, la SDS de talla adulta media alcanzada es ahora de aproximadamente -1,0 y, según nuestra experiencia con el tratamiento de pacientes menores de 4 años, la talla final puede superar la talla objetivo. Actualmente se reconoce que (a) la dosis de reemplazo de rhGH oscila entre 0,175 y 0,35 mg/kg/semana y debe individualizarse; (b) dividir esta dosis en 6 o 7 inyecciones subcutáneas diarias es más efectivo que administrar la misma dosis total en tres porciones semanales, y (c) la altura final se correlaciona significativamente con la edad cronológica previa al tratamiento, la SDS de altura y la altura adulta prevista, y la duración de la terapia. , longitud al nacer, en algunos estudios talla SDS y edad al inicio de la pubertad, peso y GHBP sérica (un indicador de la masa del receptor de GH). El reconocimiento temprano de la GHD es esencial para un resultado de altura óptimo. El tratamiento con rhGH no debe retrasarse en niños con GHD documentada; cuanto mayor es el déficit de altura, menor es la probabilidad de alcanzar la altura objetivo. La GHD debe detectarse antes en niños con hipopituitarismo orgánico, ya sea debido a un defecto del desarrollo, una neoplasia, radiación, un traumatismo craneoencefálico o una infección del SNC. El tratamiento temprano con rhGH en el hipopituitarismo neonatal ha dado lugar a excelentes respuestas de crecimiento. Como el pronóstico de altura en la GHD aislada no es tan bueno (especialmente en niñas) como en la GHD asociada con deficiencia de gonadotropina, se debe considerar el uso de agonistas de LHRH para retrasar la pubertad o inhibidores potentes de la aromatasa para retrasar la maduración esquelética en pacientes seleccionados con GHD aislada. Cuando la respuesta de crecimiento a la rhGH es menor que la prevista, se debe considerar: (a) cumplimiento deficiente; (b) preparación inadecuada de rhGH para la administración o técnicas de inyección defectuosas; (c) el momento de la administración; (d) la dosis de glucocorticoide en el paciente con deficiencia de ACTH; (e) hipotiroidismo oculto; f) nutrición inadecuada; (g) una enfermedad crónica; (h) anticuerpos neutralizantes contra rhGH, y (i) diagnóstico erróneo. La principal causa de mortalidad (no relacionada con la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob o una neoplasia del SNC) es la crisis suprarrenal y la hipoglucemia en niños con deficiencia de GH y ACTH. Los efectos adversos importantes del tratamiento con rhGH en niños son poco comunes e incluyen hipertensión intracraneal idiopática, deslizamiento de la epífisis capital femoral y pancreatitis aguda.
Administración subcutánea diaria de hormona de crecimiento humana en niños con deficiencia de hormona de crecimiento
En un estudio prospectivo participaron dieciséis niños (10 niños, 6 niñas) en tratamiento durante algunos años con inyecciones intramusculares dos o tres veces por semana de hormona de crecimiento humano (hGH; Crescormon Kabi Vitrum). La cantidad semanal de hGH (8, 12 o 16 UI) se mantuvo igual en cada niño, pero se dividió en inyecciones sc diarias (7) antes de acostarse. La tasa de crecimiento aumentó en todos los niños durante el primer año con hGH diaria sc (5,3 a 7,4 cm/año; 1,95 a 4,27 SDS). Esta mayor tasa de crecimiento no persistió durante el segundo año con sc hGH diaria, pero no persistió durante el segundo año con sc hGH diaria, pero se encontró un aumento en la altura final prevista. Se siguió el perfil plasmático de hGH: la hGH inyectada por vía intramuscular dio principalmente un nivel plasmático alto (200 mU/l) de algunas horas (amplia variación intra e interpaciente), y la hGH inyectada por vía subcutánea dio un nivel máximo inferior de mayor duración (amplia variación entre pacientes). variación). El régimen diario sc de hGH fue muy bien aceptado por los niños y sus padres y no se encontraron anticuerpos contra la GH ni otros efectos adversos. Recomendamos la inyección sc diaria de hGH como alternativa en el tratamiento de niños con deficiencia de GH.
Un intento de evaluar la dosis de reemplazo de la hormona del crecimiento humana en el tratamiento de niños con deficiencia de hormona del crecimiento.
En 25 pacientes con deficiencia de hGH, que habían sido tratados a largo plazo con hGH, se cambió el modo de administración de hGH del método convencional (0,3-0,5 UI/kg/semana, en dos o tres dosis divididas, por vía intramuscular) al método subcutáneo diario. inyección a las 19.00-21.00 horas con una dosis de 0,46 +/- 0,07 UI/kg/semana (equivalente a 14,7 +/- 2,0 UI/m2/semana). Después de 1 a 3 meses de este nuevo modo de administración de hGH, se tomaron muestras de sangre y orina a las 09:00 horas después de ayunar durante la noche. Se analizaron en muestras de sangre la glucosa en sangre, la insulina plasmática, el IGF-1 plasmático y el IGF total plasmático (después de la extracción). Se midieron IGF-1 y hGH en muestras de orina. Estas mediciones indicaron que la dosis estudiada estaba cerca de una dosis de reemplazo, pero podría ser ligeramente mayor que la dosis de reemplazo exacta.
Aumento de la tasa de crecimiento después de la transferencia a la administración sc diaria de tres inyecciones im semanales de hGH en niños con deficiencia de hormona del crecimiento
Se estudió el efecto de inyecciones más frecuentes (diarias) de hormona de crecimiento humano (hGH) sobre la tasa de crecimiento en 16 niños con deficiencia de hormona de crecimiento (12 niños, 4 niñas) durante 2 años. Todos habían sido tratados previamente con inyección intramuscular de hGH 2-3 veces por semana y en la mayoría de los pacientes se observó una respuesta de crecimiento decreciente. Para una dosis semanal total de 12 UI de hGH, se inyectó sc una dosis diaria de 2 UI por la noche antes de dormir. Hemos demostrado que esta dosis imita el perfil nocturno promedio de hGH en plasma. La respuesta de crecimiento en el tratamiento im fue de 5,2 +/- 1,2 cm/año (DE) en los niños y de 5,4 +/- 0,9 cm/año en las niñas. Se observó un aumento significativo durante el primer año de tratamiento sc a 7,9 +/- 2,7 cm en niños y 6,3 +/- 2 cm en niñas. Durante el segundo año, la respuesta de crecimiento todavía aumentó significativamente en los niños (7,2 +/- 1,9 cm). La edad ósea fue más avanzada y el período de tratamiento im previo fue más largo en las niñas (6,7 frente a 3,6 años), lo que puede ser la causa principal de la disminución de la respuesta al segundo año (4,7 +/- 1,3 cm/año). El desarrollo puberal se produjo en 9 niños durante el tratamiento. Sin embargo, las tasas de crecimiento más altas no se encontraron en estos niños. La ausencia de anticuerpos contra la hGH y reacciones locales en el lugar de la inyección son prueba de la seguridad del tratamiento, que fue muy bien aceptado por los niños. Por lo tanto, las inyecciones sc diarias representan una alternativa eficaz a las inyecciones IM convencionales, lo que garantiza una alta aceptación en niños con deficiencia de hormona del crecimiento.
El efecto de la frecuencia de inyección de la hormona del crecimiento humano sobre la tasa de crecimiento lineal
La hGH se ha utilizado en el tratamiento de niños con deficiencia de hGH durante casi 30 años. Sin embargo, aún se desconoce el régimen de tratamiento óptimo. Generalmente, la administración ha sido mediante 2 o 3 inyecciones intramusculares/semana y la dosis semanal total ha sido de 0,3-0,5 UI/kg. Se sabe que muchos factores influyen en el efecto del tratamiento, como la dosis y la edad del niño. En estudios con animales, la tasa de crecimiento óptima se produce cuando se simula la frecuencia del pulso fisiológico de la hormona del crecimiento (es decir, infusiones intravenosas de la hormona del crecimiento cada 3 horas en la rata). En humanos, las tasas de crecimiento óptimas ocurren en niños en quienes la secreción espontánea de hGH se asocia con muchos picos (pulsos) de alta amplitud. En los niños con deficiencia de hGH, la tasa de crecimiento aumenta cuando la dosis semanal de hGH se administra diariamente en lugar de 2 a 3 veces por semana, optimizando así la utilización de la hormona por parte del cuerpo. Sin embargo, el perfil plasmático de hGH después de las inyecciones subcutáneas diarias de hGH es diferente de los perfiles plasmáticos de hGH de niños que crecen normalmente, en quienes la secreción de hGH es episódica con muchos pulsos agudos durante el día y la noche. Es necesario investigar más a fondo si la simulación de perfiles plasmáticos normales de hGH aumentará la tasa de crecimiento en niños con deficiencia de hGH y normalizará su altura adulta.