SARMs los nuevos esteroides. Efectos y efectos secundarios.

Gane masa muscular y estado físico sin usar testosterona con SARM

Informo un estudio muy interesante realizado por colegas estadounidenses en relación con los SARM, los nuevos esteroides.

El receptor de andrógenos (AR) pertenece a la superfamilia de receptores de hormonas esteroides nucleares, y la unión de sus ligandos endógenos (es decir, testosterona y dihidroxitestosterona) modula su función como factor de transcripción. Los efectos de la interacción entre AR y andrógenos son complejos y varían según el género, la edad, el tipo de tejido y el estado hormonal. Si bien AR es ampliamente conocido por su papel en el desarrollo y mantenimiento sexual masculino, también tiene efectos importantes sobre la densidad ósea, la fuerza, la masa muscular, la hematopoyesis, la coagulación, el metabolismo y la cognición.

La testosterona y las hormonas esteroides sintéticas han encontrado muchas aplicaciones en el ámbito clínico. Uno puede categorizar ampliamente sus efectos como anabólicos (mayor densidad ósea, masa muscular) o androgénicos (reducción de la fertilidad, virilización, acné). A pesar de la amplia gama de afecciones médicas que podrían abordarse potencialmente con la suplementación con hormonas esteroides, su uso terapéutico a menudo se ve reducido debido a los posibles efectos secundarios, que incluyen eritrocitosis, hipertrofia prostática, hepatotoxicidad, aromatización de estrógenos y atrofia testicular. El uso de la terapia con testosterona en el cáncer de próstata es un tema controvertido y fue discutido en un artículo de Jannini et al. Los autores concluyen que el cáncer de próstata es realmente dependiente de la testosterona. Sin embargo, se cree que la saturación del receptor de andrógenos en la próstata ocurre en los niveles serológicos de testosterona (60-120 ng/dL) en la serofisis. Por lo tanto, se espera que los aumentos en los niveles séricos de testosterona por encima de esta concentración den como resultado una mayor activación y actividad del receptor de andrógenos. No hay pruebas concluyentes que demuestren un mayor riesgo de cáncer de próstata en el contexto de la terapia con testosterona. De interés, Gravina et al. Demostraron una reducción significativa en el crecimiento tumoral de las células de cáncer de próstata en el contexto de concentraciones de testosterona intraprostática fisiológicas anteriores.

Los moduladores selectivos de los receptores de andrógenos (SARM) son fármacos de molécula pequeña que pueden ejercer diversos grados de efectos tanto agonistas como antagonistas sobre la AR en diferentes tejidos. Sus acciones pueden entenderse considerando los moduladores selectivos de los receptores de estrógeno (SERM) que los precedieron. Un SERM ampliamente utilizado para el tratamiento del cáncer de mama, el tamoxifeno, actúa como antagonista en la mama, agonista en el hueso y agonista parcial en el útero. Los efectos específicos de tejido de estos agentes son exactamente lo que los hace atractivos, ya que pueden adaptarse para abordar condiciones médicas específicas y minimizar los efectos no deseados.

Los experimentos básicos de laboratorio han buscado estudiar y optimizar las propiedades farmacodinámicas y farmacocinéticas de los SARM en función del sitio de acción deseado. Los SARM se han diseñado químicamente para apuntar más específicamente a la función AR en ciertos tejidos, minimizando los efectos fuera del objetivo. Existe una variación mínima entre la estructura AR, pero el entorno regulador de cada tejido permite que los SARM posean una especificidad tisular relativa. Se utilizaron modelos animales para estudiar el efecto de los SARM en el músculo esquelético en ratas eugonadales e hipogonadales. Se han utilizado modelos animales de distrofia muscular para estudiar el uso de SARM en patología muscular, demostrando resultados alentadores. Los SARM también se han probado como anticonceptivos hormonales reversibles en ratas. Si bien aún son estudios preliminares, los investigadores investigaron el posible uso de los SARM en la enfermedad de Alzheimer, el cáncer de próstata, la HPB y la osteoporosis. Los SARM han comenzado a estudiarse en las etapas preclínica y clínica como opciones de tratamiento para los cánceres relacionados con la caquexia, el cáncer de mama, la hiperplasia prostática benigna y el hipogonadismo. Hay varios ensayos clínicos de Fase 1 o Fase 2 en curso que investigan el uso de SARM.

En esta revisión, los autores presentan los antecedentes, los mecanismos y las aplicaciones clínicas actuales y futuras de los SARM. También consideramos los riesgos y beneficios de los SARM y discutimos su potencial de uso indebido.

Historia de los SARM

Una mejor comprensión de los moduladores selectivos de los receptores de estrógenos (SERM) y sus mecanismos de acción en la década de 1990, así como el uso cada vez mayor de tamoxifeno en el tratamiento del cáncer de mama, han estimulado el interés en fármacos análogos para modular el receptor de andrógenos (AR). Varios laboratorios han comenzado a trabajar para identificar candidatos principales y farmacóforos específicos, y el primer trabajo se centró en una clase de aril-propionamidas identificadas a partir de análogos de hidroxifutamida en 1998. Durante los últimos 20 años, la cantidad de SARM bioactivos que se están investigando ha seguido creciendo. así como nuestro conocimiento de sus mecanismos de acción.

Bioquímica de los SARM

Como lo demuestra el desarrollo y el uso clínico de SERM como el tamoxifeno, la característica clave que subyace al potencial terapéutico de los SARM es su especificidad tisular. Si bien la terapia de reemplazo de hormonas esteroides ofrece muchos beneficios, puede estar asociada con una alta tasa de efectos adversos, en parte debido a la activación generalizada e inespecífica del AR en muchos tejidos diferentes. La distinción más básica en la selectividad tisular se encuentra entre los efectos anabólicos y androgénicos de los esteroides y sus análogos, siendo los primeros responsables de los efectos tróficos sobre los huesos y los músculos y los segundos con efectos sobre el desarrollo y la fisiología del sistema genitourinario.

El AR funciona como un receptor nuclear de hormonas esteroides. Su ligando ingresa a la célula, generalmente por difusión, y encuentra AR desocupado en el citoplasma. Al unirse, el AR se disocia de las proteínas de choque térmico citosólicas y migra al núcleo donde se asocia con varias proteínas correguladoras. Luego, el complejo interactúa con secuencias de ADN específicas y sirve como regulador transcripcional de genes sensibles a los andrógenos. El proceso intrincado y específico del tejido determina la respuesta transcripcional y, por lo tanto, celular. Gran parte del trabajo se ha centrado en determinar cómo los diferentes SARM logran la especificidad tisular y el agonismo parcial, aunque los mecanismos exactos siguen sin estar claros.

Hikichi et al. ayudó a dilucidar los mecanismos de la especificidad tisular en 2015 mediante el estudio de un SARM experimental, TSAA-291. Utilizando ensayos de indicadores, un método para evaluar el grado en que un factor de transcripción activa los genes diana, los investigadores compararon la dihidrotestosterona (DHT) y el TSAA-291. Si bien se observaron respuestas génicas casi idénticas utilizando ensayos de indicador de células de músculo esquelético, la actividad agonista de TSAA-19 en células de próstata fue aproximadamente la mitad que la de DHT. Por lo tanto, a pesar de unirse a AR en los mismos tejidos, TSAA-291 mostró una respuesta celular diferente a la DHT en la próstata. Este fenómeno se explicó en parte por la demostración de que TSAA-291 condujo a un reclutamiento diferente de cofactores en la próstata y, por lo tanto, a diferentes efectos aguas abajo. Esta observación sugiere que los cambios conformacionales en los complejos ligando-AR son al menos parcialmente responsables de las respuestas celulares únicas. Esto está respaldado por los hallazgos de Unwalla et al., quienes demostraron que pequeñas variaciones en la conformación de SARM pueden tener efectos sustanciales en la actividad.

De hecho, el AR es una proteína modular con dominios discretos responsables de diferentes funciones. El AR es máximamente activo en diferentes tejidos cuando un ligando promueve interacciones entre los dominios AR N- y C-terminal. Esto está respaldado por las observaciones de que las mutaciones en AR que interrumpen esta interacción conducen a una virilización incompleta en los pacientes. Schmidt et al. demostró que la capacidad de reducir las interacciones N/C es el sello distintivo de los SARM que muestran antagonismo en los tejidos androgénicos.

Por lo tanto, parece que la capacidad de los SARM para enviar señales a través de AR depende de cómo interactúan sus conformaciones únicas con los dominios funcionales de AR y, a su vez, cómo estos dominios interactúan con el entorno regulador celular para orientar la expresión de ADN. Dado que cada complejo SARM-AR tiene una conformación diferente y que los tejidos tienen patrones únicos de expresión AR, niveles de proteínas correguladoras y regulación transcripcional, uno puede imaginar la inmensa diversidad y el potencial de los SARM específicos para el tejido y la acción. La Figura 1 muestra una vía de señalización simplificada inducida por SARM.

Dadas las complejas acciones biológicas de las hormonas esteroides y los SARM según la afinidad de unión y el grado de agonismo y antagonismo al AR en diferentes tipos de tejidos, se utilizan métodos de detección de alto rendimiento para descubrir SARM con perfiles biológicos y farmacocinéticos favorables. Por ejemplo, Unwalla et al. publicó recientemente un nuevo compuesto SARM basado en una nueva estructura de cianopirrol que promueve selectivamente el crecimiento muscular mientras tiene efectos androgénicos limitados en un modelo de rata orquidectomizada Miller et al. informó sobre RAD-140, un potente SARM anabólico con efectos antagónicos sobre la próstata y las vesículas seminales, cualidades que lo harían adecuado para tratar afecciones como la BPH, enfocándose en el desarrollo muscular y óseo. Como se discutirá, la optimización de la especificidad tisular y la señalización posterior continúa ampliando la aplicación potencial de los SARM para la anticoncepción, la osteoporosis, la caquexia, las distrofias musculares, el cáncer de próstata y la enfermedad de Alzheimer.

SARMS Y ANTICONCEPCIÓN MASCULINA

Los SARM prometen ser utilizados como método anticonceptivo masculino en animales. La testosterona exógena interfiere con la espermatogénesis a través de una retroalimentación negativa sobre el eje hipotálamo-pituitario-gonadal. Chen et al. demostraron que la administración de SARM, C-6, suprimió notablemente la espermatogénesis y redujo los niveles de testosterona periférica al tiempo que disminuía el tamaño testicular y del epidídimo. Experimentos similares de Jones et al. usando un SARM, S-23, combinado con benzoato de estradiol, demostró un efecto totalmente reversible en la supresión de la espermatogénesis y los niveles séricos de LH y FSH. Durante el experimento, cuatro de cada seis ratas demostraron una ausencia total de espermatozoides testiculares y no se observaron embarazos en los estudios de apareamiento. Una vez que se detuvo el tratamiento, los ratones recuperaron la fertilidad con embarazos posteriores del 100% (6/6) dentro de los 100 días posteriores a la interrupción del tratamiento. En particular, S-23 también aumentó la masa muscular magra, la densidad mineral ósea y redujo la masa grasa en modelos de ratones.

OSTEOPOROSIS

Muchos SARM tienen efectos tróficos en el hueso. Watanabe et al. estudió un SARM, BA321, que muestra la unión a los receptores AR y de estrógeno (ER) sin efectos androgénicos y puede restaurar completamente la pérdida ósea en ratones orquidectomizados. Esto plantea la posibilidad de que varios SARM diferentes puedan resultar particularmente efectivos como adyuvantes en el tratamiento de la osteoporosis u otras afecciones que conducen a una densidad y mineralización ósea subóptimas.

SARM Y CÁNCER DE PRÓSTATA

El cáncer de próstata también puede estar maduro para que lo aborden los SARM. Peka et al. datos publicados recientemente que muestran que un nuevo SARM, FL442, alcanzó altas concentraciones tisulares en la próstata y actuó como un antagonista de los modelos celulares de cáncer de próstata (PCa) con una eficacia comparable a la de la enzalutamida, un antiandrógeno utilizado en el tratamiento del PCa resistente a la castración.

En particular, FL442 retuvo la capacidad de prevenir la proliferación celular incluso en líneas celulares con mutaciones AR que confieren resistencia a la enzalutamida. De manera similar, el trabajo de Schmidt et al. se centró en MK-4541, que induce la actividad de la caspasa-3 y la apoptosis en líneas celulares de cáncer de próstata AR independientes de andrógenos, al mismo tiempo que evita las células de cáncer de próstata AR y AR no + Chisamore et al. también demostró que la administración de MK-4541 resultó en una disminución en los niveles de testosterona en plasma, posiblemente a través de la señalización de retroalimentación negativa mediada por AR a través del eje hipotálamo-pituitario-gonadal.

Estos resultados respaldan la promesa de los SARM en el tratamiento de enfermedades resistentes a la ablación hormonal a través de la activación de perfiles de expresión inducidos por AR que son tóxicos para las células cancerosas, al tiempo que evitan los efectos adversos de las terapias antiandrogénicas tradicionales.

Otra posible aplicación de los SARM en el tratamiento del cáncer de próstata es la obtención de imágenes de tejidos dirigidos. Dado que AR se expresa en todas las etapas de la evolución del cáncer de próstata, los SARM radiactivos marcados con yodo que alcanzan altas concentraciones intraprostáticas podrían usarse para el diagnóstico radiológico, especialmente para enfermedades metastásicas.

MEDICINA SEXUAL

Los andrógenos tienen efectos importantes sobre la función sexual tanto en hombres como en mujeres, un hallazgo consistente con la expresión de AR en los sistemas genitourinarios de ambos sexos. Si bien el tratamiento de los síntomas genitourinarios posmenopáusicos en las mujeres hoy en día generalmente se enfoca en terapias basadas en estrógenos, históricamente se usaban tanto andrógenos como estrógenos.

De hecho, recientes ensayos clínicos doble ciego controlados con placebo han demostrado que la aplicación vaginal local de dehidroepiandrosterona mejora los síntomas posmenopáusicos, incluida la dispareunia de moderada a grave. Varios estudios han evaluado los efectos de la aplicación local de testosterona vaginal, con efectos que van desde un pH vaginal más bajo, un aumento de lactobacilos y un índice de maduración vaginal mejorado.

Numerosos ensayos clínicos con testosterona transdérmica para la disfunción sexual femenina en mujeres con testosterona sérica baja han mostrado mejoras en el deseo sexual, el placer y el orgasmo. Por ejemplo, el tratamiento con parches de testosterona en mujeres con trastorno del deseo sexual hipoactivo después de una salpingooforectomía bilateral aumentó los episodios de encuentros sexuales satisfactorios y aumentó el deseo sexual.

Dada la evidencia sobre la utilidad de los andrógenos en el tratamiento del SGP y el deseo sexual hipoactivo en mujeres, los SARM representan una terapia futura potencialmente atractiva. De hecho, los estudios en ratas ovariectomizadas mostraron que el tratamiento con varios SARM halogenados candidatos (S-23, S-24, S-27) condujo a un aumento significativo en la motivación sexual, mientras que el uso de otros SARM condujo a un aumento en el espesor de el miometrio un mayor que el control. Esta evidencia sugiere que los SARM podrían diseñarse para efectos específicos sobre la libido femenina o los órganos reproductivos.

En los hombres, existe poca controversia en torno al papel crítico de la testosterona en la libido masculina y la función sexual. Muchos ensayos y estudios han demostrado los beneficios sexuales del uso de testosterona exógena para los hombres. Por ejemplo, en una cohorte de hombres con hipogonadismo tratados crónicamente con gel de testosterona, las puntuaciones que cuantificaban el deseo sexual, el disfrute, la calidad de la erección y la actividad sexual mejoraron de manera notable y sostenida desde el inicio.

De manera similar a los datos preclínicos discutidos anteriormente con respecto a los SARM y la función sexual femenina, el tratamiento de ratas macho con SARM resultó en un aumento en el comportamiento sexual. Las ratas macho tratadas con LGD226, un SARM sintético, mostraron un aumento en el número de ataques, intrusiones y eyaculaciones en comparación con un grupo de control. Estos resultados no fueron significativamente diferentes de los de un grupo tratado con fluoximesterona, un andrógeno sintético.

Estos resultados sugieren que los SARM podrían ser tan efectivos como el tratamiento con testosterona y sus derivados para promover la libido masculina. Se necesita más investigación para estudiar el efecto de los SARM en el deseo y la función sexual en humanos de ambos sexos.

HIPERPLASIA PROSTÁTICA BENIGNA

La modulación de AR por SARM también podría tener un papel en el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna (HPB), principalmente a través de mecanismos inmunomoduladores. Vignozzi y sus colegas demostraron que la activación del AR por la dihidrotestosterona conduce a una respuesta inflamatoria reducida en células estromales de próstata humana cultivadas.

Otro artículo de la misma institución evaluó el papel de la testosterona en la inflamación de la próstata inducida por una dieta rica en grasas en un modelo de conejo. Los autores encontraron que la suplementación con testosterona normalizó los cambios inflamatorios en la próstata al inhibir la fibrosis y la diferenciación de miofibroblastos. Los SARM pueden ser atractivos en el tratamiento de la BPH, ya que modulan la AR.

Nejishima et al. comparó el uso de flutamida con S-40542, un nuevo SARM, en un modelo de BPH en ratas. Ambos agentes redujeron de manera similar el peso de la próstata de manera dependiente de la dosis, pero el S-40542 tuvo un efecto más débil sobre el músculo elevador y la flutamida. Además, S-40542 no mostró ningún efecto sobre los niveles de testosterona o de hormona luteinizante (LH), los cuales aumentan con la flutamida.

Un estudio diferente de Gao et al. compararon S-1 y S-4, ambos SARM, con finasterida e hidroxifutamida para el tratamiento de la BPH en un modelo de rata. Tanto la finasterida como el S-1 redujeron selectivamente el peso de la próstata en un grado similar sin afectar el músculo elevador del ano o la testosterona plasmática, la hormona estimulante del folículo (FSH) o los niveles de LH, todos los cuales se vieron alterados por el tratamiento con hidroxifutamida. S-1 y S-4 disminuyeron débilmente los niveles de 5-alfa-reductasa, lo que sugiere que redujeron el tamaño de la próstata a través de un mecanismo diferente al de la finasterida. Estos hallazgos plantean la posibilidad de futuros SARM como complemento o monoterapia para la BPH, con efectos secundarios mínimos.

ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

Los hombres hipogonadales muestran una disminución en varios procesos cognitivos, incluida la memoria episódica, la memoria de trabajo, la velocidad de procesamiento, el procesamiento visoespacial y la función ejecutiva. Estas funciones están parcialmente reguladas por regiones cerebrales que son moduladas por el AR. Moffat et al. realizó un subanálisis del Estudio Longitudinal del Envejecimiento de Baltimore que incluyó a 407 hombres sin demencia que fueron seguidos durante un promedio de 9,7 años. Los sujetos del estudio se sometieron a evaluaciones médicas, fisiológicas y neuropsicológicas, así como a pruebas de laboratorio para la testosterona total y la globulina transportadora de hormonas esteroides. El índice de testosterona libre se calculó en base a los niveles de globulina transportadora de testosterona total y hormona esteroide. Los resultados mostraron que un índice de testosterona libre más alto se asoció con mejores puntajes en la memoria visual y verbal, el funcionamiento visuoespacial, la exploración visomotora y una tasa reducida de disminución longitudinal en la memoria visual.

A medida que continuamos dilucidando los efectos de la testosterona en la cognición, podemos apreciar que los SARM algún día pueden desempeñar un papel en el tratamiento de trastornos cognitivos como la enfermedad de Alzheimer. El agotamiento de andrógenos se considera un factor de riesgo significativo para la enfermedad de Alzheimer, y los niveles de testosterona circulante están inversamente correlacionados con los niveles de amiloide β (Aβ) en los cerebros de los hombres mayores. Los andrógenos suprimen la acumulación de Aβ al aumentar la expresión de neprilisina, que degrada el amiloide. Akita et al. demostró recientemente que un nuevo SARM, NEP28, aumenta la actividad de la neprilisina y tiene efectos anabólicos sistémicos con efectos androgénicos reducidos.

DISTROFIA MUSCULAR

Otro grupo de enfermedades que pueden beneficiarse de las intervenciones SARM son las distrofias musculares. Los estudios piloto de oxandrolona en niños con distrofia muscular de Duchenne (DMD) demostraron mejoras en la masa muscular y la síntesis de proteínas, pero la hepatotoxicidad y los efectos secundarios en los genitales fueron los principales tratamientos que limitaron los efectos secundarios. Cozzoli et al. demostró la eficacia de GLPG0492, un nuevo SARM, en un modelo de ratón con DMD. Se trataron grupos de ratones con GLPG0492, metilprednisona o nandrolona. Los ratones tratados con GLPG0492 mostraron un rendimiento de carrera conservado, aumentos en la fuerza contráctil máxima del diafragma isométrico y reducciones en la fibrosis muscular. Los SARM administrados a pacientes con DMD teóricamente aumentarían los niveles de masa muscular y la síntesis de proteínas comparables a los observados con la oxandrolona sin efectos secundarios fuera del objetivo.

CAQUESIA

Una de las aplicaciones potenciales más prometedoras de los SARM incluye condiciones en las que la caquexia es consecuencia del estado de la enfermedad o su terapia, incluido el VIH, el cáncer, la inmovilización y el uso crónico de glucocorticoides. En individuos sanos, el músculo existe en un estado de equilibrio entre degradación y síntesis, y cualquier alteración en la tasa de degradación o síntesis de proteínas puede promover la atrofia o la hipertrofia. Se están realizando esfuerzos para intentar dilucidar los mecanismos celulares por los cuales los SARM promueven el anabolismo tisular. Shankaran et al. usó un análisis de síntesis de proteína muscular fraccional a nivel de proteoma para demostrar que el tratamiento con SARM en un modelo de rata ovariectomizada dio como resultado una mayor síntesis de proteínas contráctiles como la miosina y la actina, y también un aumento pequeño pero significativo en la biogénesis de mitocondrias musculares Investigación sobre GTx-024 ( Enobosarm) por Dubois et al. en líneas de células satélite AR knockout sugiere que los SARM también median la hipertrofia muscular a través de la acción AR en fibroblastos musculares residentes positivos para vimentina, probablemente a través de la regulación positiva de la señalización del factor de crecimiento paracrino. Jones et al. demostró que en un modelo de rata de dexametasona y atrofia muscular inducida por castración, tanto la testosterona como el S-23, un SARM, redujeron el desgaste muscular. Las ratas se dividieron en cuatro grupos y se les administró vehículo, dexametasona sola (Dex) para inducir el desgaste muscular, o dexametasona más testosterona o S-23. A continuación, se analizó la actividad de las vías de crecimiento intracelular. Tanto el tratamiento con testosterona como el S-23 en el modelo Dex bloquearon la desfosforilación y, por lo tanto, la inactivación de proteínas en la cascada de quinasa PI3/Akt. Estas vías de señalización están involucradas en el crecimiento celular y la síntesis de proteínas y regulan al alza la producción de objetivos posteriores, incluidos mTOR y glucógeno sintasa quinasa. El tratamiento con testosterona y S-23 de los ratones modelo Dex también bloqueó la regulación positiva y la activación de las ligasas de ubiquitina y otras proteínas que mejoran el catabolismo celular, incluidas MAFbx, MuRF1 y FoxO. El efecto general del tratamiento con S-23 y testosterona fue atenuar los efectos catabólicos de la administración de dexametasona. Finalmente, se realizó un experimento similar en ratones castrados para evaluar si S-23 podría rescatar a los ratones de la atrofia muscular inducida por la castración. El tratamiento de los ratones castrados condujo a la hipertrofia del músculo elevador del ano en comparación con los controles eugonadales, con atenuación de las reducciones inducidas por la castración en las concentraciones de IGF-1. Se observaron resultados similares en un modelo de ratón de inmovilización de las patas traseras. En conjunto, estos resultados respaldan la conclusión de que los SARM pueden revertir y prevenir el catabolismo iatrogénico e inducido por enfermedades mientras tienen un efecto antagónico mínimo o beneficioso sobre los tejidos androgénicos.

¿MAS SEGURO QUE LA TESTOSTERONA?

La terapia con testosterona (TTh) es actualmente el tratamiento primario para el hipogonadismo y es una opción para el tratamiento de la caquexia relacionada con el cáncer. Aunque la TTh es eficaz para tratar los síntomas del hipogonadismo, tiene efectos secundarios potenciales que requieren un control cuidadoso. La TTh puede provocar ginecomastia debido a la aromatización de estrógenos, eritrocitosis, alteración de la espermatogénesis, acné, calvicie de patrón masculino y alteraciones no deseadas en los lípidos séricos, entre otros efectos.

En comparación con los andrógenos esteroideos, los SARM parecen tolerarse mucho mejor con pocas incidencias de efectos adversos graves. Además, muchos de estos agentes preclínicos se pueden administrar como terapias orales. Esto ayuda a reducir el riesgo de exposición accidental, como se puede ver con la testosterona tópica, y puede mejorar significativamente la facilidad de administración en comparación con las formas de TTh actualmente disponibles. Como se describió anteriormente, el tratamiento con Enobosarm resultó en pequeñas elevaciones en la hemoglobina en algunos sujetos, elevaciones en ALT y reducciones en los niveles séricos de HDL. Otros ensayos clínicos iniciales investigaron los perfiles de seguridad, la farmacodinámica y la cinética de varios SARM candidatos.

GSK2881078, un estudio de SARM que está estudiando GlaxoSmithKline para el crecimiento muscular y la fuerza en sujetos con atrofia muscular, se estaba probando en un estudio de fase 1 aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y de escalada de dosis para evaluar la seguridad, la farmacocinética y los efectos farmacológicos en una pequeña cohorte de hombres jóvenes y mujeres posmenopáusicas. En general, el tratamiento fue bien tolerado, siendo los eventos adversos más comunes estreñimiento, dispepsia y náuseas (3 de 89). Una mujer desarrolló una erupción maculopapular con biopsia compatible con una reacción al fármaco, dos mujeres desarrollaron ALT elevada de 2 a 2,5 veces el límite superior normal durante el tratamiento y dos hombres experimentaron dolor muscular y niveles elevados de CK semanas después del seguimiento. período. GSK2881078 también se ha asociado con reducciones en HDL.

PF-06260414, un nuevo SARM, también participó en un estudio de fase I que investigaba la seguridad, la farmacocinética y la dinámica. El estudio fue una combinación, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de dosis única y múltiple, de grupos paralelos en 72 hombres adultos sanos de etnia mixta. En general, PF-06260414 fue bien tolerado, siendo los efectos adversos más comunes (eventos adversos) dolor de cabeza y aumento de los niveles séricos de ALT y disminución de los niveles séricos de HDL. La mayoría de los demás efectos secundarios se consideraron leves (disminución del apetito, URI y mareos), excepto un EA moderado de fatiga y un episodio de ansiedad grave que condujo a la suspensión del fármaco.

LGD-4044, un nuevo SARM, se probó en un estudio controlado con placebo de 76 hombres sanos asignados al azar para recibir placebo, 0,1 mg, 0,3 mg o 1,0 mg de LGD-4033 diariamente durante 21 días. El estudio evaluó la seguridad, la tolerabilidad, la farmacocinética y los efectos de LGD-4033 sobre la masa magra, la fuerza muscular, la capacidad para subir escaleras y las hormonas sexuales. En general, LGD fue bien tolerado y la frecuencia de eventos adversos fue similar entre los grupos de placebo y de dosis. Se observó una supresión dependiente de la dosis esperada de los niveles de testosterona y de los niveles de globulina transportadora de hormonas sexuales, y solo se observó una depresión de los niveles de testosterona libre en el grupo de 1,0 mg. La masa corporal magra aumentó de manera dependiente de la dosis, pero no hubo cambios significativos en la masa grasa. Los niveles de HDL también disminuyeron de manera dependiente de la dosis, pero tanto los niveles de lípidos como los de hormonas volvieron a la línea base después de la interrupción del tratamiento.

Por lo tanto, los ensayos clínicos han demostrado que los SARM son bien tolerados con efectos adversos leves y poco frecuentes. Muchos de los estudios no mostraron aumentos en los eventos adversos en comparación con el placebo. La alteración biológica más consistente compartida entre la mayoría de los compuestos probados fueron disminuciones en los niveles de HDL y elevaciones transitorias en ALT. Se sabe que los esteroides androgénicos anabólicos (EAA), como la testosterona, aumentan los niveles de transaminasas hepáticas y se han notificado casos de peliosis, hepatitis, ictericia colestática y neoplasias hepáticas asociadas con su uso. Ninguno de los sujetos en los estudios antes mencionados tenía alteraciones en los niveles de bilirrubina que sugirieran colestasis, pero muchos tenían elevaciones de ALT, lo que sugería una lesión hepatocelular. Inicialmente se pensó que el daño hepático por AAS se debía a una reacción de hipersensibilidad idiosincrásica, pero se demostró que se debía a la hepatotoxicidad intrínseca directa de AAS que depende de la susceptibilidad individual y la genética juega un papel. Por lo tanto, queda por ver si los SARM pueden conllevar un riesgo de hepatotoxicidad significativa, y se necesitan más estudios para examinar la relación entre estas elevaciones transitorias de ALT y los cambios patológicos en el hígado.

Si bien el HDL se asocia negativamente con el riesgo de enfermedad aterosclerótica, las disminuciones de los niveles séricos de HDL inducidas farmacológicamente no se han asociado necesariamente con cambios en el riesgo cardiovascular. Las disminuciones inducidas por andrógenos en el HDL sérico podrían ser secundarias a la regulación al alza de los receptores de barrido involucrados en el metabolismo de HDL. Además, los modelos animales sugieren que los efectos cardioprotectores de HDL están más influenciados por el mecanismo de modificación de HDL que por cambios en los niveles de HDL. Por lo tanto, la evidencia respaldaría que los cambios inducidos por andrógenos en el HDL sérico no son necesariamente equivalentes a tener un HDL bajo al inicio del estudio. Teniendo en cuenta que la administración de SARM parece reducir varios factores de riesgo cardíaco, como la sensibilidad a la insulina y los triglicéridos, se necesitan estudios a largo plazo para determinar los efectos del tratamiento crónico con SARM sobre el riesgo cardiovascular. También se están realizando esfuerzos para desarrollar SARM susceptibles de administración transdérmica para maximizar las concentraciones locales y minimizar los efectos secundarios sistémicos, como la reducción de HDL-C al unirse a AR en el hígado.

POTENCIAL DE ABUSO

Los efectos anabólicos de los SARM y su falta de efectos secundarios androgénicos los han hecho de gran interés para la comunidad de culturistas y crean el potencial de abuso entre los atletas competitivos. Desafortunadamente, a pesar de la falta de aprobación de la FDA, muchos de los SARM mencionados en los estudios anteriores están disponibles para comprar en línea, aunque no está claro qué tan verificables son sus fuentes. Los foros completos con guías de usuario introductorias (sobre temas como la obtención e interpretación de análisis de sangre) y enlaces de compra son fácilmente accesibles, y se comparten ampliamente experiencias y consejos anecdóticos. En 2008, la Agencia Mundial Antidopaje prohibió los SARM en los deportes, citando su potencial de abuso. Un estudio patrocinado por organizaciones gubernamentales antidopaje en Europa usó espectrometría de masas para identificar S-4 (Andarine) e impurezas relacionadas químicamente en suplementos vendidos en línea, lo que sugiere que estos minoristas en línea están suministrando SARM biológicamente activos en sus suplementos.

CONCLUSIÓN

AR es un aparato de señalización complejo con efectos importantes en el desarrollo, crecimiento y mantenimiento de tejidos. Si bien las hormonas esteroides tienen aplicaciones clínicas valiosas, su activación generalizada de los receptores AR da como resultado efectos secundarios que limitan el tratamiento. Al igual que los SERM anteriores, los SARM y su selectividad tisular demuestran el potencial para revolucionar el tratamiento de muchas enfermedades debilitantes. Dependiendo de su estructura química, los SARM pueden actuar como agonistas, antagonistas, agonistas parciales o antagonistas parciales del AR dentro de diferentes tejidos. Los resultados de ensayos clínicos recientes han mostrado resultados mixtos pero prometedores, y la investigación básica continúa planteando la idea de que los SARM podrían ser tratamientos potentes y efectivos en una amplia variedad de afecciones, desde la enfermedad de Alzheimer y la osteoporosis hasta la anticoncepción masculina y la BPH.

Se necesita continuar con la investigación y el desarrollo de estos agentes, dados sus nuevos mecanismos de acción y su potencial para tratar y complementar condiciones con falta de terapias efectivas o terapias con efectos secundarios inaceptables. Además, hasta la fecha, los SARM siempre han demostrado ser bien tolerados, fáciles de administrar por vía oral y, en general, deficientes en interacciones farmacológicas significativas que solo pueden aumentar aún más su aplicabilidad futura. Al igual que los SERM anteriores, las siguientes décadas podrían anunciar la aprobación y el uso generalizado de SARM para una variedad de indicaciones. Sin embargo, actualmente se necesitan más estudios para determinar la seguridad y eficacia de estos medicamentos antes de que sean aprobados para uso clínico.